پزشکی هسته‌ای اکنون ارائه‌دهنده فعالیت‌های تشخیصی، پیش‌آگهی دهنده، پیش‌بینی‌کننده و تائید تشخیص بیومارکرها در اونکولوژی، قلب و عروق، نورولوژی و اختلالات عفونی و التهابی است. اهداف موجود در بدن را می‌توان کمی سازی کرده و برای پیش‌بینی پاسخ درمانی استفاده کرد. تغییرات متابولیکی ناشی از درمان به‌عنوان اولین پیش‌بینی‌کننده‌های اثربخشی درمان عمل می‌کند. درعین‌حال، پیشرفت‌های فناوری مانند تصویربرداری PET/MR قابلیت‌های تشخیصی سیستم‌های بدن را متحول می‌کند. گرچه واژه‌های هوش مصنوعی (AI)، یادگیری ماشینی و رادیومیک به واژه‌های مرسوم تبدیل شده‌اند، اما ارزش واقعی آن‌ها برای تصمیم‌گیری بالینی هنوز به‌طور کامل مورد بهره‌برداری قرار نگرفته است.
بااین‌حال، پزشکی هسته‌ای نه تنها شامل کاربردهای تشخیصی، بلکه شامل کاربردهای درمانی رادیو ایزوتوپ‌ها نیز می‌شود. در واقع موفقیت در درمان ناهنجاری‌های خوش‌خیم و بدخیم تیروئید با ید رادیواکتیو از دلایل اصلی تأسیس پزشکی هسته‌ای به‌عنوان یک رشته پزشکی مستقل بود. همچنین رادیو ید درمانی مفهوم جدید ترانوستیک (theranostics) به معنی استفاده از یک هدف هم برای تصویربرداری رادیونوکلئید و هم برای درمان را ایجاد کرد.
در این مقاله مروری بر مواردی که امیدوارکننده‌ترین کاربردهای آینده پزشکی هسته‌ای داریم. و بر روی انکولوژی، مغز و اعصاب و قلب به‌عنوان مرتبط‌ترین زمینه‌های بالینی و بر روی شیمی رادیودارو و هوش مصنوعی برای استخراج اطلاعات مربوط به تصویر تمرکز می‌کنیم.
انکولوژی
تقریباً مسلم است که تصویربرداری سرطان به‌عنوان یک کاربرد اصلی پزشکی هسته‌ای در سال‌های آینده باقی خواهد ماند. بااین‌حال، نحوه تفسیر مطالعات تصویربرداری احتمالاً به‌طور قابل توجهی تغییر خواهد کرد. در حال حاضر، تفسیر مطالعات تصویربرداری انکولوژیک تقریباً به‌طور انحصاری یک فرآیند دستی توسط پزشک یا رادیولوژیست‌ها انجام می‌شود. پیشرفت سریع رویکردهای مبتنی بر یادگیری ماشین برای طبقه‌بندی تصاویر نشان می‌دهد که این فرآیند به زودی تسهیل می‌شود یا حتی ممکن است توسط سیستم‌های کامپیوتری تحت کنترل درآید. به نظر می‌رسد مطالعات تصویربرداری انکولوژیک هسته‌ای برای تفسیر مبتنی بر هوش مصنوعی به دلیل تضاد کلی بالا بین تومور و بافت طبیعی مناسب باشد. عوامل تصویربرداری جدیدتر برای اهداف با بیان محدودتر در بافت‌های طبیعی بیشتر به سمت تفسیر خودکار تصویر حرکت می‌دهند.
در حال حاضر، تصویربرداری انکولوژیک به شدت در مرحله بندی بیماری و بررسی بهبود بیماران قبل و بعد از مداخلات درمانی است. بااین‌حال، در آینده، رویکرد theranostic احتمالاً در معنای وسیع‌تری مورد استفاده قرار خواهد گرفت و به‌عنوان راهنمایی برای سایر درمان‌ها مانند ترکیبات آنتی‌بادی-دارو استفاده می‌شود. بنابراین، ردیاب‌های جدید ممکن است در درجه اول برای کاربردهای تشخیص استفاده شوند و کاربرد ثانویه آن‌ها در مرحله بندی و مرحله بندی مجدد خواهد بود.
چالش‌های اصلی پیچیدگی رادیو داروها در زمان مناسب برای استفاده بالینی و همچنین حساسیت محدود اسکنرهای PET بوده است که امکان مطالعات تصویربرداری را تنها چند ساعت پس از تجویز دارو فراهم می‌کرد. چالش دیگر استفاده از آنتی بادی‌های نشان‌دار سرعت پایین پاکسازی در خون بوده که منجر به دریافت دوز پرتوهای بالا در بیمار می‌شود. و همچنین چالش مطالعه فارماکوکینتیک دارویی با تصویربرداری هسته‌ای بوده است. برای غلبه بر این محدودیت‌ها در سیستم‌های جدید شاهد حساسیت بهتر بدن، افزایش بازه زمانی مطالعات فارماکولوژیک و موفقیت آنتی بادی‌ها در درمان بدخیمی‌ها هستیم. برچسب زدن آنتی بادی‌ها می‌تواند هدف جدیدی برای آنتی بادی‌ها فراهم نماید. بنابراین ترکیب سیستم‌های PET حساس‌تر با آنتی‌بادی‌های نشان‌دار، زمینه را برای تحقیقات انکولوژیک فراهم می‌نماید.
سرمایه گذاری در ژنومیک، اپی ژنتیک، پروتئومیک بافت تومور و همچنین تجزیه و تحلیل سلول‌ها و DNA تومور در گردش در حال انجام است. با وجود اطلاعات به دست آمده از سلول‌های سرطانی، این فناوری‌ها فاقط اطلاعات فضایی هم در سطح میکروسکوپی (مانند ناهمگنی درون توموری سلول‌های سرطانی) و هم در سطح کل بدن بیمار(مانند محل متاستازها و ناهمگنی داخل بیمار ضایعات متاستاتیک) هستند. بنابرین ترکیب تصویر برداری مولکولی با فن آوری‌های پروتئومیک و تجزیه و تحلیل سلول‌های تومور در گردش، لازمه پیشرفت درک ما از زیست شناسی تومور و توسعه استراتژی درمانی‌های جدید خواهد بود.
تصویر برداری مولکولی در انکولوژی
در چند دهه گذشته، اهداف تصویربرداری انکولوژیک عمدتاً بر روی سلول‌های تومور طراحی شده است. اما اخیراً مشخص شده است که ما از بخش بزرگی از آنچه باعث تشکیل تومور می‌شود همانند ریزمحیط تومور(tumor microenvironment) غفلت کرده ایم(شکل). شامل انواع سلول‌های استرومایی، عروق و ایمنی تاثیر گذار بر ایجاد و پیش آگهی تومور می‌باشد. بنابراین در آینده مطمئناً بر این بخش ناشناخته زیست شناسی تومور را با ردیاب‌های نشان‌دار شده رادیویی و همچنین با تصویربرداری نوری مورد توجه قرار خواهند داد. تصویر برداری نوری امکان بررسی چند طیفی در ریزمحیط از میکروسکوپ تا ماکروسکوپ را فراهم می‌کند. روش جدیدی ایجاد شده است که تصویربرداری بالینی را در قالب اپتوآکوستیک ادغام می‌کند، جایی که نور پالسی باعث ارسال سیگنال‌های اولتراسوند از جاذب‌ها می‌شود. با استفاده از جاذب‌های ذاتی، می‌توان ریزعروق تومور و پاسخ به درمان را بررسی و یا به توزیع چربی‌ها و کربوهیدرات‌ها در بافت‌ها نگاه کرد.
تصویربرداری PET از ریزمحیط تومور(TME) در حال تغییر پس از درمان، به‌عنوان مرز بعدی در تصویربرداری مولکولی انکولوژیک پیش بینی می‌شود. دنیای آنتی بادی نشان‌دار شده با Zr برای تصویربرداری از نشانگرهای سلول ایمنی همیشه در حال گسترش است و تنها توسط آنتی ژن‌های هدف و سطح بیان سلول محدود می‌شود.
رویکرد جذاب دیگر برای تصویربرداری TME تمرکز بر عوامل تصویربرداری با مولکول کوچک یا پپتید خواهد بود. این‌ها می‌توانند به‌تنهایی مورد استفاده قرار گیرند(مانند مهارکننده‌های پروتئین فعال کننده فیبروبلاست برای هدف قرار دادن استرومای تومور)، یا با ژن‌های هدف درمان مبتنی بر سلول ترکیب شده که می‌تواند هم به سلول‌های تومور و هم به عروق جدید تومور حمله کند. و یا از رویکردهای از پیش هدفگذاری شده (مانند آنتی بادی‌های دوگانه) استفاده شود.
شکل 1. تصویربرداری PET از انواع سلول‌های ایمنی در ریزمحیط تومور جهت آینده تصویربرداری مولکولی را نشان می‌دهد. نمونه‌ها شامل تصویربرداری از فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان (مهارکننده FAPI) سلول‌های CD8+ و لیگاند برنامه ریزی شده (PD-L1) است که در سلول‌های ارائه‌دهنده آنتی‌ژن، از جمله ماکروفاژها و سلول‌های سرکوبگر مشتق از میلوئید یافت می‌شود.
THERANOSTICS
با معرفی PET و تصویربرداری‌های هیبریدی بعدی از جمله SPECT/CT، PET/CTو PET/MRI، تجهیزات پزشکی هسته‌ای در دو دهه گذشته پیشرفت‌های زیادی به دست آمده است. ترانوستیک‌ها (علم کاربرد نانو سیستم‌ها در درمان هدفمند و تصویربرداری هم‌زمان در بیماری‌ها)، تحولی چشمگیر در حوزه ما ایجاد کرده است. شناسایی ساختارهای خارج و درون سلولی که بتوانند با پپتیدهای نشان‌دار رادیواکتیو، با مولکول‌های کوچک، با آنتی‌بادی‌ها، یا با قطعات آنتی‌بادی که می‌توانند به صورت تشخیصی و درمانی مورد استفاده قرار گیرند، کاربردهای ترانوستیک را بیشتر گسترش می‌دهد.
اولین درمان ترانوستیک، استفاده از ید درمانی در درمان بیماری‌های بدخیم و خوش‌خیم تیروئید در سال 1941 آغاز شد. اما اخیراً با استفاده از آنالوگ‌های سوماتوستاتین با ایزوتوپ‌های مختلف برچسب گذاری شده، فعالیت‌های ترنوستیک از نظر تشخیصی و درمانی سرعت گرفته است. به‌طوری‌که درمان با رادیونوکلوئید به یک جزء اصلی در مدیریت تومور‌های گوارشی، برونکوپولمونری و سایر تومور‌های عصبی و غدد تبدیل شده است.
موفقیت درمان با رادیونوکلوئید گیرنده پپتیدی انگیزه‌ای برای کشف و بهره برداری تجاری از ارزش بالینی ترانوستیک‌های هدفمند PSMA فراهم کرد. به‌طوری‌که تصویربرداری PET با هدایت PSMA اکنون یک جزء مهم از دستورالعمل‌های بالینی اصلی برای تشخیص عود بیماری است. بهبود قابل توجه در بقا بیماران، منجر به تغییرات گسترده‌ای در عملکرد پزشکی هسته‌ای می‌شود که مستلزم انطباق برنامه‌های آموزشی و ایجاد مراکز درمانی سرپایی است.
هم‌زمان چندین جفت ترانوستیک تحت بررسی هستند که شامل chemokine receptor 4، FAP(هدف قرار دادن استرومای تومور)، ایتتگرین‌ها (در انواع سرطان‌ها با پیش آگهی ضعیف) و ملانوکورتین(گیرنده با بیان بالا در اکثر ملانوم‌ها) می‌باشند.
پیشرفت عمده بعدی در ترانوستیک‌ها، معرفی ایزوتوپ‌های ساطع کننده ذره آلفا خواهد بود. به دلیل تفاوت‌های اساسی رادیوبیولوژی، تابش ذره آلفا به‌طور قابل توجهی موثرتر از بتا است. به‌عنوان پیش نیاز برای تجربه موفقیت آمیز بالینی در آینده نیازمند کارآزمایی‌های تصادفی و آینده نگر با طراحی مناسب، تعیین دزیمتری تشعشع و ارزیابی ژنومی حساسیت پرتویی برای یافتن ترانوستیک‌های دقیق می‌باشد.
شکل دو. بیمار مبتلا به سرطان لوزالمعده، تائید شده با بیوپسی و تحت شیمی درمانی را مشاهده می‌کنیم. تصاویر مربوط به Ga-FAP inhibitor (FAPI) و F-FDG PET/CT به روشCT محوری در بالا، PET در وسط، PET/CT در پایین و تصویر PET/CT کل بدن می‌باشد. جذب مهارکننده کانونی FAP شدید اما جذب متوسط F-FDG فقط در دم پانکراس (فلش) دیده می‌شود.
عصب شناسی
در زمینه تصویربرداری مولکولی مغز، انتظار می‌رود که در سال‌های آینده به ابزارهای بالینی معمول تبدیل شوند. این دگرگونی هم به پیشرفت‌های فنی و هم به ردیاب‌های رادیواکتیو اشاره دارد.
به‌عنوان نمونه در آینده ردیاب‌های PET مغزی برای تجسم بیشتر اختلالات عصبی طراحی می‌شوند. این توسعه با شناخت ردیاب‌های PET β-amyloid در چند سال پیش آغاز و با اولین ردیاب tau PET تائید شده ادامه یافت. از جمله دیگر ردیاب‌های PET در حال تحقیق می‌توان به α-synuclein، TDP43، ubiquitin و سایر توده‌های پروتئینی اشاره کرد. از این ردیاب‌ها می‌توان در بررسی پاتولوژیک اختلالات مختلف دمانس و حرکت استفاده کرد. بدین ترتیب امکان تغییر زمان تشخیص دقیق این اختلالات در زمان زنده بودن و حتی پیش از شروع علائم شناختی یا حرکتی در بیمار فراهم می‌شود. این رویکرد نشانگر زیستی تصویربرداری اولیه احتمالاً در افراد در معرض خطر و یا به‌عنوان غربال‌گری در سنین خاصی استفاده خواهد شد.
پیش‌بینی می‌شود که تعاریف و رویکردهای تشخیصی فعلی برای اختلالات نورودژنراتیو، با گسترش عمده در استفاده بالینی از تصویربرداری مولکولی مغز، مورد بازیابی قرار گیرد. این تغییر پارادایم عمدتاً به علت تغییر در تبدیل تعریف بیماری به‌عنوان یک ساختار سندرومی به تعریف بر اساس دلایل بیولوژیکی می‌باشد. با موفقیت عوامل درمانی هدفمند، می‌توان انتظار داشت که این تغییر پارادایم برای سایر بیماری‌های تخریب کننده عصبی نیز اعمال شود.
شکل 2. MR محوری در بالا،PET در وسط، PET/MR در پایین و همچنین PET/CT کل بدن(مرکز) در بیمار مبتلا به سرطان پروستات و در مراحل متساستاتیک را قبل و بعد از درمان مشاهده می‌کنید. درPSMA PET ، میزان جذب بالای لیگاند PSMA را در ضایعات متعدد توموری نشان می‌دهد.
شکل 3. ارائه طرح‌واره تغییر پارادایم مورد انتظار در نحوه تعریف، تشخیص و درمان بیماری‌های عصبی، همراه با نقش آینده تصویربرداری PET در این زمینه.
مطابق با این تغییر پارادایم پیش‌بینی‌شده در مورد نحوه تشخیص بیماری‌های عصبی، شواهد فزاینده‌ای وجود دارد که تصویربرداری PET نقش بزرگ‌تری در زمینه طبقه‌بندی درمان و نظارت بر درمان به دست خواهد آورد.
درصد تشخیص‌های نادرست با انتقال الگوی درمان به سمت بیماری‌های اولیه افزایش می‌یابد. علاوه بر این، با افزایش سن بیمار، احتمال چندین بیماری عصبی زمینه‌ای افزایش می‌یابد، PET چند ردیاب ممکن است به ابزار انتخابی برای برنامه ریزی درمان‌های فردی و نظارت بر درمان تبدیل شود. به این ترتیب، ما می‌توانیم برای اولین بار به مداخلات اختصاصی و هدفمند برای بیماران مبتلا به بیماری‌های عصبی فکر کنیم.
همچنین انتظار می‌رود در سال‌های آینده تحقیقات بیشتری در مورد سایر اهداف هیجان انگیز برای تصویربرداری مولکولی مغز مشاهده شود. با این انتظار، ما امیدواریم که به سوالاتی مانند اینکه آیا تصویربرداری PET با چگالی سیناپسی، کاربرد بالینی پیدا می‌کند؟ آیا تصویربرداری PET میلین انتظار تحول در تشخیص MS را برآورده می‌کند یا خیر؟ آیا ما شاهد یک کاربرد بالینی برای تصویربرداریPET در شرایط روانپزشکی خواهیم بود یا خیر؟ و اگر پاسخ مثبت است، آیا این کاربرد تصویربرداری التهاب عصبی خواهد بود یا خیر؟
در نهایت، با توجه به پیشرفت‌های فنی، مطمئناً در سال‌های آینده شاهد تحقیقات بیشتری خواهیم بود که به سؤال مهم ارزش بالینی (علیرغم ارزش اثبات‌شده در تحقیقات) PET/MRI و AI هیبریدی در تصویربرداری مولکولی مغز پرداخته شود.
در نهایت آینده روشنی برای تصویربرداری مولکولی مغز، هم در تحقیقات و هم در بالین پیش بینی می‌شود. اگرچه با وجود هزینه بالا در استفاده بالینی، نباید ارزش ذاتی تحقیقات و تشخیص قابل اعتماد برای بیمار، فراموش شود.
قلب
کاربردهای قلبی عروقی پزشکی هسته‌ای بر ارزیابی پرفیوژن، عملکرد و توانایی زیست میوکارد در بیماری‌های نارسایی جریان خون به قلب متمرکز شده است تا بازسازی عروقی را هدایت کند. علیرغم پیشرفت‌های مداوم در تصویربرداری، تصویربرداری هدفمند مولکولی هنوز به جایگاه خود در تخصص قلب و عروق (برخلاف نورولوژی و انکولوژی) دست نیافته است. این تفاوت به علت غلبه درمان‌های مداخله‌ای مکانیکی و درمان‌های عمومی دارویی است که در آن الزامی برای استفاده از تصویر برداری مولکولی نیست.
بااین‌حال، آینده پزشکی هسته‌ای، با توسعه تشخیصی و درمانی بیماری‌های قلبی عروقی مرتبط خواهد بود. به‌طوری‌که در آن رویکرد تصویربرداری هدفمند مولکولی نقش فزاینده‌ای ایفا خواهند کرد. برای مثال می‌توان موفقیت اخیر تصویربرداری رادیونوکلئیدی در تشخیص آمیلوئیدوز قلبی اشاره کرد. تصویربرداری مولکولی زمانی به ارتباط بالینی دست خواهد یافت که درمان‌های هدفمند نیاز خاصی را تعریف کنند.
برای این بیماری نادر اما اغلب کشنده، اخیراً داروهای هدفمند بسیار اختصاصی مختلفی پدید آمده است که نیاز به شناسایی دقیق مناسب‌ترین داوطلب‌ها دارد. به‌طور مشابه، سایر درمان‌های خاص (فرآورده‌هایRNA، پپتیدهای هدفمند، نانوذرات، یا حتی محصولات سلولی) برای آسیب شناسی‌های مختلف قلبی از جمله میوکارد، دیواره عروق، سیستم هدایت الکتریکی یا دریچه‌ها در حال توسعه هستند. این موارد در نهایت به هدایت توسط نشانگرهای زیستی مخصوص بافتی نیازمندند. به‌عنوان مثال، در زمینه ترمیم قلبی، تعدیل سیستم ایمنی و فیبروز بافتی به‌طور فعال دنبال می‌شود. در اینجا، تصویربرداری هدفمند به‌عنوان بیومارکر کلیدی برای شناسایی مناسب ترین بیماران و برای نظارت بر موفقیت درمان عمل می‌کند.
در نهایت، حتی اصل ترانوستیک، که توسط آن هدف مداخله مولکولی، مستقیماً توسط تصویربرداری مولکولی بررسی می‌شود، در مراقبت‌های قلبی عروقی به واقعیت تبدیل می‌شود. امروزه گیرنده‌های کموکاینی مانند CXCR4، CCR2 و factors profibrotic به آسانی با تصویربرداری رادیونوکلئیدی قابل مشاهده هستند. همچنین آن‌ها اهدافی برای ترمیم بافت قلبی عروقی در شرایط عملی هستند. در آینده، این پیشرفت‌های تصویربرداری و درمان، در«مراقبت دقیق با هدایت تصویری» ادغام می‌شوند و به‌عنوان یک الگو برای اجرای استراتژی‌های مشابه در تخصص قلب و عروق بالینی عمل خواهند کرد.
به‌عنوان مثال استفاده از b-amyloid برای تشخیص آمیلوئیدوز قلبی، استفاده از فلوراید سدیم برای تصویربرداری از آترواسکلروز و کلسیفیکاسیون دریچه‌ها، استفاده از عامل اتصال دهنده تومور مانند DOTATATE یا متیونین برای تصویربرداری التهاب در دیواره عروق و میوکارد.
این مثال‌ها نشان می‌دهد که بین حوزه‌های مختلف پزشکی هسته‌ای همپوشانی وجود دارد که به‌طور فزاینده‌ای شناسایی و مورد بهره برداری قرار خواهد گرفت. از سوی دیگر، این مثال‌ها و نمونه‌های دیگر بر این مفهوم تأکید می‌کنند که مسیرهای مولکولی بیماری اغلب به یک اندام یا ضایعه محدود نمی‌شود. شباهت‌های بین اندام‌ها، تعامل آن‌ها یا ناهمگونی آن‌ها در بافت‌های مختلف، همراه با شناسایی آن‌ها با استفاده از نشانگرهای زیستی تصویربرداری، به‌طور فزاینده‌ای در عصر پزشکی دقیق مرتبط خواهد بود.
برای نتیجه گیری می‌توان عنوان کرد، تخصص قلب و عروقی به‌طور فزاینده ای توسط رویکردهای مبتنی بر فرآیند‌های سیستمی و کل نگر شکل می‌گیرد که تشخیص می‌دهد قلب در مرکز سیستم گردش خون قرار دارد، اما همچنان تحت تأثیر سیستم‌های مختلف دیگر، مانند سیستم عصبی، هورمونی و یا ایمنی قرار می‌گیرد. بنابراین، شرایط قلبی عروقی به شدت با بیماری سایر اندام‌ها و بافت‌ها مرتبط است و هر مداخله سیستمیک و هدفمند باید تمام تأثیرات را بر ناحیه هدف و سایر بافت‌ها در نظر بگیرد. از آنجا که تصویربرداری مولکولی مبتنی بر رادیونوکلئید یک روش برای برسی کل بدن است، برای کشف چنین شبکه‌های سیستمیکی مناسب می‌باشد.
بنابراین، آینده پزشکی هسته‌ای قلب و عروق با روش‌های تصویربرداری جدید و هدفمندی شکل خواهد گرفت که برای هدایت مداخلات مولکولی خاص، نه تنها بر اساس بیولوژی فردی بافت هدف قلبی عروقی، بلکه بر اساس وضعیت هم‌زمان شبکه‌سازی اندام‌ها و بافت‌های دوردست طراحی می‌شوند. . این راهنمایی منجر به درمان دقیقی می‌شود که به کل بدن به‌عنوان یک سیستم شبکه‌ای احترام می‌گذارد، و منجر به نتیجه مطلوب قلبی عروقی به موازات حداقل آسیب و حداکثر سود برای سایر اندام‌ها می‌شود.
