شرایط ناشی از انسداد جریان خون به قلب، شایع ترین تظاهرات اورژانسی بیماری قلبی عروقی است. اگرچه درمان های خونرسانی مجدد حاد وضعیت بیماران را بهبود بخشیده است، اما مرگ و میر همچنان بالاست و انفارکتوس میوکارد (MI) یکی از بزرگترین خطرات برای نارسایی قلبی (HF) است. در سراسر جهان، از هر 5 نفر، 1 نفر به HF مبتلا می شود که پیوند قلب موثرترین گزینه درمانی حال حاضر است، با این وجود 75٪ از قلب های اهداکننده از دست می روند که بسیاری از آنها به دلیل حساسیت قلب اهدا کننده به آسیب ایسکمیک است. حساسیت میوکارد به آسیب ایسکمی خونرسانی مجدد IRI (ischemia–reperfusion injury) یک نقطه اصلی آسیب پذیری زمینه ای بیماری قلبی عروقی است که علت اصلی مرگ و میر در سراسر جهان است.
IRI میوکارد یک فرآیند پاتوفیزیولوژیک پیچیده است که زمینه ساز آسیب ناشی از جراحی قلب، پیوند قلب، MI و ایست قلبی است. در طول ایسکمی میوکارد، کاهش اکسیژن باعث تغییر متابولیسم اسیدهای چرب به گلیکولیز بی هوازی می شود. لاکتیک اسید حاصل باعث کاهش قابل توجهی در pH خارج و داخل سلولی می شود و به 6.0-6.5 می رساند. در بیماران مبتلا به MI حاد، شدت اسیدوز متابولیک به شدت با مرگ و میر بیماران مرتبط است.
کانال‌های یونی حساس به اسید (ASIC) کانال‌های کاتیونی دریچه‌دار پروتونی مستقل از ولتاژ، از ابرخانواده کانال‌های سدیم دژنرین/اپیتلیال[3] هستند. 6 ایزوفرم ASIC مشتق شده از 4 ژن (ASIC1 تا ASIC4) وجود دارد که در کانال های homotrimeric یا heterotrimeric جمع می شوند. حساسیت pH و سینتیک ASIC ها با ترکیب زیر واحد آنها تعیین می شود.
ASIC ها در اضافه بار کلسیم ناشی از اسیدی شدن خارج سلولی در نورون ها و کاردیومیوسیت ها نقش دارند. ASIC1a (یک نوع پیوندی از ژن ASIC1) حساس ترین ASIC به pH است. فعال‌سازی در pH ≤7، آغاز می‌شود، و جریان‌های ASIC1a توسط رویدادهای متابولیکی متعددی که در طول ایسکمی رخ می‌دهند، (از جمله کشش غشاء و افزایش سطح لاکتات خارج سلولی، پیروات و اسید آراشیدونیک) تقویت می‌شوند. ASIC1a نقش مهمی در میانجی‌گری مرگ عصبی ناشی از ایسکمی ایفا می کند و مهار ASIC1a در جوندگان در سکته مغزی ایسکمیک، به عنوان محافظ عصبی عمل می کند.
مولکول های مشتق شده از زهر منبعی از درمان های جدید، به ویژه در زمینه قلب و عروق هستند. به عنوان مثال می توان به داروی ضد فشار خون کاپتوپریل مشتق شده از زهر افعی برزیلی و اپتی فیباتید و تیروفیبان، داروهای ضد پلاکتی که برای درمان سندرم های حاد کرونری استفاده می شود، و زیکونوتید، یک پپتید گره ای مشتق شده از زهر حلزون مخروط، یک مسکن مورد تایید سازمان غذا و داروی ایالات متحده است اشاره کرد.
مطالعات انجام شده نشان میدهد که مهارکننده‌های مشتق شده از زهر ASIC1a حفاظت قلبی قوی‌ای را در بین گونه‌ها و سیستم‌های مدل از سطح سلولی تا کل اندام، از جمله مدل‌های خارج از بدن IRI و حفظ قلب اهداکننده و مدل های in vivo از MI ارائه می‌کنند. روی هم رفته، داده‌های به دست آمده، ASIC1a را به‌عنوان هدفی برای داروهای محافظ قلب، با کاربرد بالقوه در درمان آسیب‌های ایسکمیک قلب ارائه می‌کند. ASIC ها و به ویژه ASIC1a عموماً با سیستم عصبی مرکزی و محیطی مرتبط هستند، و مطالعات نشان میدهد که ASIC1 هم در قلب جوندگان و هم در قلب انسان وجود دارد.
در نورون‌ها، فعال‌سازی ASIC1a از طریق چندین مکانیسم احتمالی، از جمله اضافه بار کلسیم، تنظیم منافذ انتقال نفوذپذیری میتوکندری، و شروع نکروپتوز از طریق فعال‌سازی و تعامل مستقیم با پروتئین کیناز 1 برهم‌کنش گیرنده (RIPK1[4]) منجر به مرگ سلولی می‌شود.
از یک مولکول موجود در سم نوعی عنکبوت به نام Fraser Island funnel wed spider (K’gari) ماده دارویی‌ای یافت شده که توانایی تأثیرگذاری بر دامنه وسیعی از کاربردهای بالینی را دارند زیرا IRI میوکارد در بسیاری از عوارض قلبی عروقی مانند MI حاد، ایست قلبی خارج از بیمارستان، بای پس قلبی ریوی و حفظ قلب برای پیوند مشهود است.
به طور کلی، ارتباطی قوی، بین سکته مغزی و ایست قلبی وجود دارد، به طوری که 88٪ از بیماران در عرض 4 هفته پس از سکته ایسکمیک به نوعی از عوارض قلبی عروقی مبتلا می شوند. به همین ترتیب، مداخلات قلبی، مانند کاشت دریچه آئورت ترانس کاتتر، می تواند باعث عوارض عروق مغزی شود. هیچ دارویی نشان داده نشده است که محافظت قابل توجهی بیش از 4 ساعت پس از شروع سکته ایجاد کند. و ممکن است مهارکننده‌های ASIC1a به دلیل توانایی در محافظت از قلب و مغز در برابر IRI(به ویژه در ایست قلبی خارج از بیمارستان که در آن تظاهرات قلبی و مغزی هر دو وجود دارد)، یک مزیت عمده بالقوه برای استفاده بالینی ایجاد کند.
در واقع، خطر نسبی عوارض یک ساله در گیرندگان پیوند قلب به شدت با زمان ایسکمیک اندام مرتبط است. به طور کلی، اختلال عملکرد اولیه پیوند یک خطر بزرگ برای بیماران در 30 روز اول پس از پیوند است و 66٪ از مرگ و میر بیماران را تشکیل می دهد که 48٪ آن نتیجه IRI است. از این رو درمان هدفمند ASIC1a پتانسیل مهمی در فراهم کردن نیاز هایی برآورده نشده برای مداخلات موثر به وجود می آورد تا آسیب و خطر اختلال عملکرد اولیه پیوند را در گیرنده کاهش دهد.
پروتئین Hi1a استحصال شده از زهر عنکبوت، کانال‌های یونی حساس به اسید را در قلب مسدود کرده و با جلوگیری از آزاد شدن سیگنال های مرگ شده و مرگ سلولی را کاهش میدهد. در حال حاضر مقایسه در استفاده بالینی بین Hi1a و مکمل‌های کنونی، شواهد قوی برای سودمندی بالینی Hi1a، برای افزایش تعداد قلب‌های اهداکننده برای پیوند فراهم می‌کند.
پپتیدهای گره دار غنی از دی سولفید مانند Hi1a معمولاً در مایعات بیولوژیکی بسیار پایدار هستند. علاوه بر پایداری بالا، قدرت Hi1a با کارایی در محدوده نانومولاری، یک مزیت عمده در مقایسه با سایر مهارکننده‌های غیر پپتیدی ASIC1a است. به عنوان مثال، Hi1a 170 برابر قوی تر از آنتی بادی گزارش شده اخیر علیه ASIC1a است. به همین دلیل، Hi1a برای استفاده بالینی به عنوان کمکی برای محلول‌های استاندارد مراقبت از قلب برای پیوند قلب یا در ترکیب با روش‌های مکانیکی مانند مداخله عروق کرونر از راه پوست برای MI مناسب است.
